近年来随着医学的快速发展，越来越多针对恶性肿瘤的新型治疗手段出现在大众的面前：如达芬奇手术机器人、新型化疗药物治疗、质子治疗、靶向治疗、免疫治疗以及内分泌治疗等等。其中，免疫治疗无疑是目前肿瘤研究及治疗中的最大亮点。2013 年国际顶级杂志《Science》将肿瘤的免疫治疗列为年度十大科技突破之首。来自美国的 James P. Allison 教授与日本的 Tasuku Honjo 教授由于在肿瘤免疫治疗的研究中做出巨大贡献而获得 2018 年诺贝尔生理学或医学奖。
肿瘤免疫治疗是什么
如此耀眼的肿瘤免疫治疗到底是怎么一回事呢？顾名思义，肿瘤免疫治疗就是调动人体的免疫系统去杀死恶性肿瘤细胞。广义上的免疫治疗包括免疫检查点疗法 (Immune checkpoint therapy，ICT)、嵌合抗原受体 T 细胞疗法 (Chimeric antigen receptor T cells，CART) 及肿瘤疫苗等。而我们临床上常用的主要是免疫检查点疗法。在正常情况下，人体内的“警察”细胞 (即免疫细胞，如 T 淋巴细胞) 会攻击和清除受感染的细胞或异常突变 (恶变) 的细胞，对人类抵御疾病非常重要。然而，“狡猾”的肿瘤细胞往往会在其表面产生特殊的结构 ( 如 Programmed death ligand 1，PD-L1) ，T 细胞表面的受体 (Programmed death 1，PD-1) 与肿瘤细胞上的配体 PD-L1 结合后，T 细胞会错误地把肿瘤细胞识别为正常细胞而对其失去控制，最后导致肿瘤的发生发展。科学家们正是发现了这一免疫逃逸的机制，并从中设计相对应的抗体，通过阻断 PD-1 与 PD-L1 的结合，恢复了 T 细胞对肿瘤细胞的杀伤作用，最终实现对肿瘤的有效治疗。
▲ 图一
到目前为止，国内外已有大量免疫检查点抑制剂问世，其中在我国已获批上市的主要有 4 个进口的 PD-1/PD-L1 抑制剂 (pembrolizumab、nivolumab、atezolizumab 及 durvalumab) 和 4 个国产的 PD1/ target=_blank class=infotextkey>PD1 抑制剂 (卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗、信迪利单抗和特瑞普利单抗)。这些药物的适应症涵盖了肺癌、乳腺癌、食管癌、胃癌、结直肠癌及尿路上皮癌等 16 个癌种，部分药物已纳入国家医保报销范围。
免疫治疗的适用人群
既然免疫治疗的使用范围如此广泛，那上述癌种的所有患者是否都可以使用呢？其实，免疫治疗对以上肿瘤患者还是具有一定的选择性。同时由于其价格较昂贵，医生在临床上决定是否对患者进行免疫治疗时，必须严格掌握适应症，并在治疗前对患者进行有效的筛选。常见的筛查方法有肿瘤组织 PD-L1 的表达、肿瘤突变负荷状态检测 (TMB)、微卫星不稳定性检测 (MSI)、错配修复系统的检测 (MMR) 及 EB 病毒状态检测 (EBER)。临床医生会根据患者不同的情况，给予免疫单药或联合治疗。
免疫治疗的不良反应
经过了近 10 年的临床实践，PD-1/PD-L 抑制剂已得到广泛应用，医生们对 PD-1/PD-L1 抑制剂的不良反应也颇为了解。与传统化疗的细胞毒性药物不同，PD-1/PD-L1 抑制剂一般不会引起骨髓抑制 (白细胞、血小板及血红蛋白降低)、脱发及严重恶心、呕吐等不良反应。其不良反应主要表现为皮疹、腹泻、输液反应、乏力、肝功能受损、肌肉关节炎及内分泌相关疾病。基于“常见不良反应事件评价标准 (CTCAE)”的不良反应分级，中国临床肿瘤学会 (CSCO) 指南将免疫治疗的毒性分为 5 个级别: G1 为轻度毒性；G2 为中度毒性；G3 为重度毒性；G4 为危及生命的毒性；G5 为与毒性相关的死亡。由于不同患者间存在个体差异，对药物的不良反应表现也各不相同。总体来说，临床上 PD-1/PD-L1 抑制剂的不良反应主要以轻到中度多见；但据统计约有 10% 的患者可能会出现严重的不良反应，如免疫相关性肺炎、免疫相关性结肠炎、免疫相关性肝炎、免疫相关性脑炎、免疫相关性心肌炎及免疫相关性胰腺炎等等。若医生不及时干预将有可能危及患者生命。因此 PD-1/PD-L1 抑制剂必须在有丰富临床经验的医疗机构中使用。
以下为常见免疫治疗相关不良反应 (Immune-related adverse event, irAE) 的简要描述：
皮肤毒性：常见皮肤 irAE 为皮疹、瘙痒、白癜风，后者常见于恶性黑色素瘤，且与 PD1 抑制剂疗效有关。通常患者无需减量或中断治疗。罕见皮肤毒性包括斑秃、口腔炎、皮肤干燥、光敏性、银屑病恶化等，严重时患者也可出现皮肤松解综合征。
胃肠道毒性：患者主要表现为腹泻和结肠炎，这是免疫治疗最常见的毒性之一。大部分免疫治疗引起的胃肠道反应均能够得到很好控制，少许患者会因为严重胃肠道反应导致暂停或中断治疗。
内分泌毒性：如甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、垂体炎、原发性肾上腺功能减退、高血糖，其中以甲状腺功能紊乱最为常见。在进行免疫治疗的过程中医生应定期监测患者内分泌功能的各项指标，以便及时发现异常并快速处理。
肝脏毒性：主要表现为转氨酶 (ALT 和/或 AST) 升高，伴或不伴有胆红素升高。 患者一般无特征性的临床表现，有时伴有发热、疲乏、食欲下降、早饱等非特异性症状。其预后相对较好，患者较少发生肝衰竭和死亡。
输液反应：患者可表现为一些固定的症状，如发热、僵硬、瘙痒、低血压、呼吸困难、胸部不适、皮疹、荨麻疹、血管性水肿、喘息或心动过速等。轻到中度的输注反应需要对症治疗、减慢输液速度或暂停输液。患者症状缓解后可继续进行药物输注。反复发生输液反应或出现严重输注反应时建议患者永久停药。
肌肉关节炎：患者常有肌肉关节疼痛、红斑、肿胀、肌酶升高等。医生可根据患者症状的严重程度给予非甾体抗炎药、糖皮质激素或相关专科治疗。
肺毒性：患者出现不良反应的时间相对较晚，平均出现在用药后 2.8 个月左右。患者临床表现主要为呼吸困难、咳嗽、胸闷、胸痛，约 1/3 的患者发病时无症状，CT 表现为双肺野散或弥漫性磨玻璃影、斑片状实变影、小叶间隔增厚、网格影、牵拉性支气管扩张及纤维条索影等。免疫相关性肺炎是一种罕见但有致命威胁的严重不良事件，大部分患者的免疫相关性肺炎需要医生给予激素或免疫抑制剂的治疗。
心脏毒性：患者心脏毒性的发生率不超过 1%，但心肌炎是其致死的主要原因，更常见于免疫联合治疗时。患者临床表现缺乏特异性，可出现胸痛、心悸、心律失常、进行性或急性呼吸困难、肺水肿或外周水肿、乏力及胸腔积液等。所有进行免疫治疗的患者应在治疗开始前进行心功能评估，并在治疗中定期检测心电图、心脏彩超及心肌标志物。一旦确诊其为心肌炎，医生必须使用大剂量糖皮质激素治疗，必要时可联合英夫利昔单抗、麦考酚酯、抗胸腺淋巴细胞球蛋白等免疫抑制剂 (英夫利昔单抗与心力衰竭相关，严重心衰者禁用)。
目前在肿瘤治疗的领域中，免疫治疗已相对成熟，并在某些疾病中逐渐展现出替代化疗的趋势。尽管免疫治疗对于多数患者都有良好的耐受性，但在极少数患者中仍会发生严重或者不可逆的不良反应。免疫检查点抑制剂所引起的免疫相关不良反应往往可以得到妥善处理，其关键因素即为尽早发现、尽早干预。通过规范化的管理，绝大部分肿瘤患者可以安全地接受免疫治疗。
图一图片来源：Sharma Padmanee,Siddiqui Bilal A,Anandhan Swetha et al. The Next Decade of Immune Checkpoint Therapy.[J] .Cancer Discov, 2021, 11: 838-857.
撰稿：
广州泰和肿瘤医院肿瘤内科医师吴俭聪
广州泰和肿瘤医院肿瘤内科副主任贾琳
中国抗癌协会肿瘤微环境专业委员会组稿